Инновационные противоопухолевые препараты на основе доступного растительного сырья
450075 Уфа, просп. Октября, д. 141. Тел.:+7 (347) 284-27-50. E-mail: ink@anrb.ru
Новый класс противоопухолевых лекарств создается на основе природных тритерпеновых кислот, присутствующих во многих плодовых культурах и лекарственных растениях. В качестве второго компонента используются липофильные катионные соединения (катион трифенилфосфония или ((E)-4(1H-индол-3-илвинил)-N-метилпиридиний йодид, известный как F16) . Трифенилфосфониевый катион или F16 играют своеобразную роль транспортера, селективно доставляющего функциональное цитотоксическое соединение в митохондрии злокачественных новообразований. Коньюгаты тритерпеноидов с катионами трифенилфосфония или F16 многократно превзошли in vitro по противоопухолевой активности свои прототипы, природные тритерпеновые кислоты.
Дизайн, синтез и биологические испытания катионных производных природных тритерпеновых кислот (бетулиновая. урсоловая, олеаноловая, маслиновая и коросолевая кислоты) способных селективно, в сравнении со здоровыми клетками, накапливаться в митохондриях злокачественно трансформированных клеток, инициируя в них митохондриальные дисфункции.
Синтез серии конъюгатов тритерпеновых кислот с липофильными катионами трифенилфосфония или F16 через линейные алкановые мостики. Биотестирование полученных соединений на противоопухолевую активность в отношении широкой панели опухолевых клеточных линий, исследование зависимости структура – цитотоксическая активность, выбор соединений лидеров. Изучение молекулярного механизма противоопухолевого действия, определение острой токсичности, выявление приемлемого терапевтического индекса лидирующих соединений на экспериментальных моделях животных.
Бетулин и бетулиновая кислота, выделяемые из коры березы, коммерчески доступные олеаноловая и урсоловая кислоты, трифенилфосфин, грамин
ОПИСАНИЕ ПРОЦЕССА
Разработаны рациональные методы синтеза и реализован синтез серии ранее неизвестных конъюгатов природных тритерпеновых кислот с катионными соединениями трифенилфосфония и F16. Для ковалентного связывания катионной молекулы и тритерпеноида через различные связующие фрагменты при С-2, С-3, С-28 и С-30 позициях тритерпенового ядра использовали классические реакции этерификации кислот в щелочных условиях или этерификацию по Стеглиху. На основе доступных урсоловой и олеаноловой кислот реализован многостадийный стереоселективный синтез маслиновой и коросолевой кислот с последующей их трансформацией в гибридные соединения с катионом трифенилфосфония или F16.
РЕЗУЛЬТАТ ПРОЦЕССА:
Исследован цитотоксический потенциал синтезированных соединений в отношении линий опухолевых клеток человека различного происхождения (опухолевые линии лейкозных клеток, карциномы и нормальные клетки фибробласты). Все синтезированные соединения проявили высокий противоопухолевый эффект на лейкозных клетках и на линиях карцином в субмикромолярных концентрациях с приемлемым “терапевтическим окном” и превзошли свои прототипы, природные тритерпеновые кислоты, в 100-300 раз. На изолированных митохондриях печени крыс и лецитиновых однослойных липосомальных мембранах выявлены митохондриально-направленные эффекты конъюгатов, которые вызывают в клетках развитие окислительного стресса и дисфункцию митохондрий. Эти явления, по-видимому, являются одной из основных причин цитотоксичности полученных гибридных молекул.
КОНКУРЕНТНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА ПРОЦЕССА:
В современной фармакотерапии онкологических заболеваний используется широкий спектр противоопухолевых препаратов, включая природные соединения растительного происхождения, действие которых направлено на повреждение генома или аппарата деления опухолевых клеток. Однако такие лекарственные средства из-за низкой избирательности антипролиферативного действия дают тяжелые побочные эффекты и приводят к развитию множественной лекарственной устойчивости опухолей к химиотерапии. В связи с этим, в последнее время в области биомедицины и медицинской химии большое внимание уделяется созданию таргетных противоопухолевых лекарственных средств нового поколения, действующих на внутриклеточные органеллы, функционирование которых жизненно необходимо для существования клеток. Среди клеточных органелл наиболее изученными и чрезвычайно важными для функционирования клеток являются митохондрии. Нами разрабатывается новый тип катионных производных природных тритерпеновых кислот в качестве потенциальных митохондриально-направленных противоопухолевых кандидатов в лекарства. В основе разработки лежит идея соединения в одной молекуле цитотоксического тритерпенового фрагмента, проявляющего противоопухолевое действие, и фрагмента митохондриально-направленного катионного соединения, отвечающего за транспорт молекулы лекарства через мембраны опухолевых клеток.
ТИП СОТРУДНИЧЕСТВА
Выполнение этого проекта невозможно без междисциплинарного подхода. С одной стороны, необходимы компетенции в области тонкого химического синтеза новых молекул. С другой стороны, необходимо исследование терапевтического и токсического действия синтезируемых молекул на клеточных и животных моделях. Проект выполняется при сотрудничестве с коллективом ФГБОУ ВО «Марийский государственный университет» (Йошкар-Ола) и специалистами из Института теоретической и экспериментальной биоифзики РАН, г. Пущино. Тип сотрудничества – договор о творческом сотрудничестве и совместное выполнение проектов Российского научного фонда.
КОМАНДА НАУЧНОГО ПРОЕКТА
Спивак Анна Юльевна
к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории органического синтеза ИНК УФИЦ РАН
Недопёкина Дарья Александровна
Ответственный исполнитель: к.х.н., научный сотрудник лаборатории органического синтеза ИНК УФИЦ РАН
Халитова Резеда Рафисовна
Ответственный исполнитель: к.х.н., научный сотрудник лаборатории органического синтеза ИНК УФИЦ РАН